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酮体代谢及酮体的多种生理功能
发布日期:2022-08-22 19:01    点击次数:184

脂解产生的乙酰辅酶A除了进入三羧酸循环氧化之外,还可以在肝脏中合成酮体(ketone body)。酮体指乙酰乙酸、β-羟基丁酸和丙酮这三种物质。

酮体主要是在缺乏葡萄糖时作为肝外组织的能源物质。心脏和肾上腺皮质主要以酮体作燃料,骨骼肌也可利用酮体,脑在平时利用葡萄糖,但在饥饿时会将酮体作为主要燃料,将珍贵的葡萄糖留给红细胞。在某些病理条件下(如糖尿病等),也会生成大量酮体。

酮体的合成首先是两个乙酰辅酶A缩合生成乙酰乙酰辅酶A。这个反应可以看作β-氧化最后一步的逆转,但所用的酶是另外一个酶,线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶(mThiolase),或称乙酰辅酶A乙酰转移酶(acetyl-CoA acetyltransferase),由ACAT1基因编码。这样有利于两个过程的分别调控。

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酮体的合成

乙酰乙酰辅酶A再与第三个乙酰辅酶A缩合,就生成β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)。催化的酶是HMG辅酶A合酶,它是酮体合成的限速酶,由HMGCS2基因编码。这两步反应与胆固醇合成的起始反应相同,但后者在细胞质中进行,所以负责催化的是胞浆同工酶(ACAT2和HMGCS1)。

HMG-CoA裂解酶(HMGCL)将其裂解,生成乙酰-CoA和乙酰乙酸(AcAc或AA)。另外,HMGCL还参与亮氨酸的碳架氧化。

D-β-羟丁酸脱氢酶(BDH1)催化乙酰乙酸的还原,生成β羟丁酸(BHB或βOHB),反应可逆,不催化L-型底物。乙酰乙酸可以自发或由乙酰乙酸脱羧酶催化脱羧,生成丙酮。

酮体可通过自由扩散或由单羧酸转运蛋白1(MCT1)或MCT2转运出线粒体,二者分别由SLC16A1和SLC16A7基因编码。

BHB比AA更稳定,所以是血液中最主要的酮体。人体BHB的基础血清水平在μM范围,但禁食12-16小时后会上升到几百μM, 甘肃君谙律师事务所禁食2天后达到1-2 mM,长期饥饿可达到6-8 mM(Trends Endocrinol Metab. 2014)。

酮体被肝外组织吸收后,有两条代谢途径。一条是进入线粒体氧化分解,称为氧化代谢命运,这是其主要代谢方式;另一条是在细胞质中参加脂合成,称为非氧化代谢命运。

BHB可由BDH1重新氧化生成乙酰乙酸,然后生成乙酰乙酰辅酶A,再通过β-氧化和三羧酸循环提供能量。生成乙酰乙酰辅酶A是酮体利用的限速步骤,线粒体中所用的酶是3-酮脂酰辅酶A转移酶1(OXCT1),也称为琥珀酰辅酶A:酮脂酰辅酶A转移酶(SCOT)。

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酮体的氧化代谢

这是一个辅酶A的交换反应,好处在于不需要消耗ATP,由三羧酸循环提供琥珀酰辅酶A。但其平衡有利于逆反应,需要靠酮体的不断消耗来推动。SCOT在肝脏以外的所有线粒体中均有表达,这也是肝脏能不断输出酮体的原因。

合作介绍 26, 26);white-space: normal;background-color: rgb(255, 255, 255);">细胞质中的反应由乙酰乙酰辅酶A合酶催化,然后乙酰乙酰辅酶A可被胞质HMGCS1催化进入胆固醇合成,或被ACAT2催化进入脂肪酸合成。

丙酮代谢比较复杂,先被单加氧酶催化羟化,然后可生成丙酮酸或乳酸、甲酸、乙酸等。大部分丙酮异生成糖,这是脂肪酸转化为糖的一个可能途径,但平时流量极低,只有在酮症状态下才有意义。

酮体的主要生理意义是作为禁食能源。这在进化上是很保守的,许多细菌合成βOHB的聚合物来存储能量。这种反应可用于生产生物降解塑料,如聚羟基丁酸(PHB)及其改进产品PHBHV。它们可降解、无毒,由可再生资源通过微生物发酵生产。已有多种此类商品上市,用于食品、药品等领域。例如有人用PHBHV制成生物相容性纳米载体,用于靶向大肠癌的5-FU递送(Drug Deliv. 2019)。

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PHBHV纳米载体颗粒SEM显微照片,引自Drug Deliv. 2019

酮体代谢与糖脂代谢密切相关。它与细胞质和线粒体中的代谢途径是整合在一起的。当肝脏中有足够的磷酸二羟丙酮时,就会有充足的磷酸甘油,大多数脂肪酸会用来合成甘油三酯。当脂肪酸进入线粒体后,如果对ATP的需求不高,就会用来合成酮体。

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酮体代谢与细胞质代谢途径的整合,引自Cell Metab. 2017

酮体合成的关键酶HMGCS2主要受FOXA2、PPARα和FGF21的转录调节,以及琥珀酰化和乙酰化/ SIRT3脱乙酰化的翻译后调控。酮体降解的关键酶OXCT1则主要受琥珀酰辅酶A调控。

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酮体代谢调控,引自Trends Endocrinol Metab. 2014

很多代谢物都有信号传导作用,酮体也不例外。BHB作为最主要的循环酮体,当仁不让地成为了一个信号分子,为酮体代言。BHB至少有两种G蛋白偶联受体(GPCR),包括HCAR2(GPR109A)和FFAR3(GPR41),可以减少脂肪分解,减少交感神经紧张,降低代谢率。这与禁食状态相一致。

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β-羟丁酸介导的信号转导,引自Trends Endocrinol Metab. 2014

BHB具有表观遗传调控作用。它可抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性,促进一些抗氧化基因的表达,从而降低细胞氧化应激水平。在长期禁食条件下,BHB还可以使组蛋白中赖氨酸残基β-羟基丁酰化。这是表观遗传调控的一种新形式,可以改变多种基因表达,例如转录共激活因子PGC-1β,从而调控IRS2和CPT1A等。

此外,酮体还与炎症、肿瘤、神经保护以及寿命调控等多种事件相关。

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β-羟丁酸与热量限制导致的长寿,引自IUBMB Life. 2017

参考文献:

John C Newman, et al. Ketone bodies as signaling metabolites. Trends Endocrinol Metab. 2014 Jan;25(1):42-52.

Ionut Cristian Radu, et al. Poly(3-hydroxybutyrate-CO-3-hydroxyvalerate) PHBHV biocompatible nanocarriers for 5-FU delivery targeting colorectal cancer. Drug Deliv. 2019 Dec;26(1):318-327.

Patrycja Puchalska, et al. Multi-dimensional Roles of Ketone Bodies in Fuel Metabolism, Signaling, and Therapeutics. Cell Metab. 2017 Feb 7;25(2):262-284.

Richard L Veech, et al. Ketone bodies mimic the life span extending properties of caloric restriction. IUBMB Life. 2017 May;69(5):305-314.